임상연구 - Adoptive design

신약을 개발하는데 소요되는 시간과 비용을 절감하고자 하는 다양한 노력이 시도되고 있다. 그 중 요즘 종종 보게되는 것이 새로운 임상연구 디자인들인데, 기존의 방식과는 다르게 연구가 진행됨에 따라 지속적으로 향후 디자인이나 진행이 바뀌게 되는 것들을  "adaptive design" 이라고 한다. 

얼마전에 clinicalleader.com에서 이런저런 기사들을 훑어보다가 adaptive design의 종류에 대한 소개가 있어서 가져와 봤다. 본문을 그대로 옮겨온 것이라 출처를 먼저 밝혔다. 

Types of adaptive designs

연구를 진행하며서 연구를 진행하는 방법이 계속 변경되기도 하는 Adaptive design 이라 할지라도 어떻게 연구를 진행할 것인지, 연구를 시작하기 전에 연구계획서를 통해 꼼꼼히 계획을 세워두는 것은 중요한 일이다.  연구를 진행하면서 변경되는 사항들은 용량이라던가, 샘플 수, 환자 선정 및 제외기준, 혹은 경우에 따라 제형이나 혼합 (병용)등의 변경이 포함될 수 있다.  아래의 방법들 중 하나 혹은 그 이상을 도입함으로써 연구디자인을 유연하게 만들 수 있다: 

• Adaptive randomization: 이 방법을 통해 연구 진행에 따라 시험군 및 대조군의 샘플수를 유연하게 변경할 수 있다. 이 방법을 사용하면 연구를 보다 효과적 (efficient)으로 진행할 수 있다. 

• Group sequential: 중간분석을 통해 임상연구를 일찍 끝낼 수 있도록 함. 가령 효과가 없는 경우에는 일찍 끝내도록 하고, 월등한 효과가 있는 경우에는 보다 일찍 다음 단계의 임상시험으로 진행하도록 함. 

• Sample size re-estimation: 미리 어떤 상황에서 샘플 크기가 어떻게 변경될 것인지 연구계획서에 기술해 두고, 연구를 진행하면서 중간 분석 결과에 따라 샘플 크기를 변경함. 가령 여러가지 암을 모두 포함한 임상연구를 열어두고, 특정 암에서 특정 비율 이상 효과가 있으면 샘플 수를 늘린다던가, 혹은 특정 암에 특정 수(보통 최소 필요한 수)의 샘플에서 전혀 효과가 없었다면, 샘플 크기를 더이상 증가시키지 않고 해당 암에 대해서는 연구를 종료한다던가 하는 연구계획방법으로 요즘 종종 보인다. 
  

• Drop-the-loser design: 두 단계로 구성되는 연구 방법으로, 중간 비교시 열등한 군 (group, arm)은 시험을 중단하고, 우월한 군만 연구를 계속 진행함. 혹은 시험군이 열등한 군으로 나올 경우 조기 종료로 이어질 수 있음. 가끔 듣게 되는 "fail fast"와 같은 모토가 되는거 같음. 

• Adaptive dose finding design: Accomplished through continuous assessment (CRM) and Bayesian methodology.

• Biomarker adaptive design: 환자의 biomarker에 따라 연구를 진행하도록 함. 가령 특정 biomarker의 발현률에 따라 다른 용량을 준다던가, 특정 biomarker의 발현에 따라 결과를 분석한다던가, 등등.  

• Adaptive treatment - switch design: 안선정 및 효과에 따라 치료를 바꿈. 

• Adaptive hypotheses design: Examples include switching from a superiority hypothesis to a non-inferiority hypothesis and between the primary study endpoint and secondary endpoints.

• Adaptive seamless phase II/III design: 임상 2상에서 3상으로 중단없이 진행함. 

• Multiple adaptive design: 위에 열거한 다양한 방법들을 혼합한 연구계획들.